许多SARBECOVIRES在居住在中国洞穴中的鼻孔殖民地中流通，也可能在邻国31,32,33。在北部老挝的一项前瞻性研究过程中，我们已经确定了五个SARBECOVIRES ，我们为此我们获得了全长序列 。其中 ，三个（Banal-52，Banal-103和Banal-236）被认为接近SARS-COV-2 ，因为S1域之一（NTD或RBD）或S2与SARS-COV-2的相似性相似 。
由于受到重组的基因组区域可能有助于宿主 - 病毒相互作用 ，因此我们将来自2019年冠状病毒疾病疾病发作的两个谱系（Covid-19）爆发的SARS-COV-2菌株与这些新的BAT SARBECOVIRES和SARS-COV-COV-2-COV-2 CLADE中的Pangolin菌株进行了比较。接近Pusillus rpyn06，R 。Malayanusrmyn02和Rhinolophus sp 。的菌株。PRC31于2018 - 2019年与Malayanus Banal-52 ，R 。PusillusBanal-103和R. Marshalli Banal-236在2020年在老挝分离的R. Pusillus-52和R. Pusillus R. Pusillus-52和R. Pusillus R. r. r. prc31一起促进了基因组不同地区的SARS-COV-2 。尚未确定近距离病毒基因组可能是可能的贡献者 ，而Pangolin冠状病毒似乎比蝙蝠冠状病毒更遥远。我们确定了潜在的重组位点，从而可以重建由重组点定义的同源区域之间早期分离的SARS-COV-2菌株的系统发育史 。我们在SARS-COV-2 RBD的开头确定了一个断点 ，从而导致了由RBD和Furin裂解位点组成的病毒tropism和宿主光谱的下游片段钥匙 ，并在S2的N末端区域结束 。尽管没有脂蛋白部位，但该片段的系统发育重建表明 ，老挝的马来亚r。malayanusbanal-52 ，R 。pusillus Banal-103和R. Marshalli Banal-236冠状病毒是迄今为止已知的SARS-COV-2的最接近的祖先 。ORF8在SARS-COV-2相关基因组之间高度分歧。像Ratg13一样，来自菌株Banal-52，Banal-103和Banal-236的ORF8基因比SARS-COV-2的ORF8基因更接近SARS-COV-2。ORF8编码已提议参与免疫逃避的蛋白质34 ，并在202035年3月之后出现的许多人类SARS-COV-2菌株中被删除 ，这让人联想到2003年严重急性呼吸疾病中发现的缺失 。所以， ORF8的存在与蝙蝠充当SARS-COV-2早期菌株的天然储层一致 。
结构和功能生物学研究已经确定了介导与HACE2和宿主范围相互作用的RBD结构域 ，以及涉及的主要氨基酸30,37,38。The RBDs (BANAL-52, BANAL-103 and BANAL-236) are closer to that of SARS-CoV-2 than that of any other bat strain described so far, including that of RaTG13, the virus identified in R. affinis from the Mojiang mineshaft where pneumonia cases with clinical characteristics a posteriori interpreted as similar to COVID-19 (ref. 6) were recorded in 201239,40.总体而言 ，与SARS-COV-2相比，在这些菌株中取代了一（h498q（Banal-103和Banal-52））或两个（K493Q和H498Q（BANAL-236））氨基酸 。这些取代并未破坏Banal-236和HACE2之间的界面 ，如生物层干涉测量实验（图3A）所示 ，并通过MD模拟进行了分析 。
因此，我们的结果支持以下假设：SARS-COV-2最初可能是由于居住在东南亚和中国南部的广泛石灰石洞穴系统中的鼻鼠蝙蝠中预先存在的序列的重组而产生的。41,42 。许多物种在同一洞穴地区 ，包括马来亚河河（R. Malayanus）和丘陵（R. pusillus）43 。此外 ，印度支那次区域中的R. Marshalli，R。Malayanus和R. Pusillus的分布重叠（补充图5） ，这意味着它们可以作为栖息地和觅食栖息地共享洞穴44 。通过此处描述的新病毒 ，了解SARS-COV-2的出现不需要猜测重组或自然选择，以增加中间宿主中HACE2的RBD亲和力，例如Spillover45之前的Pangolin 45 ，也不需要在Spillover45之前的自然选择 ，在溢出后的自然选择 。但是，我们在直接根据原始粪便样品确定的序列中 ，在这些病毒中的任何一个中都没有FURIN裂解位点 ，从而阻止了通过在Vero细胞中扩增氟林位点的任何风险。缺乏脂蛋白裂解部位可以通过蝙蝠的采样不足来解释 。根据S1和S2之间裂解位点周围序列的序列的比较（图3扩展数据），已经提出 ，SARS-COV-2中的FURIN裂解位点可能源自SARS-COV-2相关的可冠状动脉瘤病毒之间的重组事件RACCS203（参考文献3）冠状病毒可能与SARS-COV-2共同历史 。或者 ，脂蛋白裂解部位本可以通过替代宿主的病毒通道或在人类症状不佳的未报告循环中获得。最后，这些BAT病毒与第一个人类病例之间的流行病学联系尚待建立。
正如Banal-236的S e骨架的高亲和力所预期的那样 ，表达的伪病毒能够使用ACE2依赖性途径有效地进入表达内源性HACE2的人类细胞 。但是 ，替代进入途径仍然可能存在，尤其是在不表达ACE2的细胞中（参考文献48） 。入口被血清中和SARS-COV-2所阻断。RATG13菌株是最接近先前已知的SARS-COV-2的菌株 ，从未被分离出来 。相比之下 ，初步研究表明，与SARS-COV-2相比，在具有较小的斑块表型的灵长类动物Veroe6细胞中复制的Banal-236 。进一步的分析可能更清楚地表明哪些步骤塑造了感染力。
总而言之 ，我们的结果指出了新的BAT SARBECOVIRAS的存在似乎具有与SARS-COV-2早期菌株感染人类相同的潜力 。鸟粪收藏家 ，某些苦行者宗教团体在山洞里度过或靠近山洞的游客尤其有暴露的风险 。需要进一步的研究来评估这些病毒之一是否已症状地感染了这种暴露的人群，以及感染是否可以允许对随后的SARS-COV-2感染进行保护。在这种情况下 ，值得注意的是 ，在仓鼠和表达HACE2的转基因小鼠中，SARS-COV-2删除了重复的SARS-COV-2 ，但导致疾病不那么严重 ，并且可以防止使用野生型SARS-COV-2进行补偿（参考文献18） 。
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希望本篇文章《与SARS-COV-2有关的蝙蝠冠状病毒和人类细胞感染性》能对你有所帮助！
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